Ertugliflozin API

Ultra-Høy selektiv hemming av renale SGLT2-transportører

Målselektivitet: Ertugliflozin viser over 2000- ganger selektivitet for SGLT2 over SGLT1 (primært uttrykt i tynntarmen og myokard), noe som sikrer presis hemming av renal glukosereabsorpsjon samtidig som det eliminerer gastrointestinale bivirkninger utenfor målet.

Virkningsmekanisme: Bindes konkurransedyktig til SGLT2-transportøren i S1-segmentet av nyreproksimale tubuli, blokkerer 30–50 % av filtrert glukose og medfølger natriumreabsorpsjon, senker plasmaglukose og induserer natriuretisk diurese.

Gjenoppretting av tubuloglomerulær feedback og reduksjon av intraglomerulært trykk

Økt natriumtilførsel til macula densa aktiverer tubuloglomerulær tilbakemelding, og utløser afferent arteriolær innsnevring for å lindre intraglomerulær hyperfiltrering, hyperperfusjon og fysisk belastningsskade.

Metabolsk substratbytte og mitokondriell beskyttelse

Induserer en rask-lignende metabolsk tilstand, fremmer lipolyse og hepatisk ketogenese (f.eks. -hydroksybutyrat). Kardiomyocytter og nyreceller bruker ketonlegemer som et effektivt energidrivstoff, øker ATP-generering og reduserer oksygenforbruket.

Et viktig forskningsspørsmål er hvordan systemisk eksponering og urinsukkerutskillelse kan bevege seg i ulike retninger. I studien med nedsatt nyrefunksjon som er beskrevet i den amerikanske produktetiketten, økte plasmaeksponeringen for ertugliflozin ettersom nyrefunksjonen ble redusert, mens 24-timers utskillelse av glukose i urinen ble redusert med større nedsatt nyrefunksjon. En høyere plasmakonsentrasjon av legemiddel indikerer derfor ikke nødvendigvis en sterkere glukoseutskillelsesrespons.

Dyrestudier og kliniske studier bør måle nyrefunksjon, blodsukker eller filtrert glukosemengde, plasmakonsentrasjon av legemidler og glukoseutskillelse i urin sammen. Tolkning av farmakodynamisk aktivitet fra plasmakonsentrasjon alene kan skjule forskjeller forårsaket av sykdomsmodellen.

Ertugliflozin elimineres primært gjennom O-glukuronidering mediert av UGT1A9 og UGT2B7, og danner to glukuronidmetabolitter. CYP-mediert oksidativ metabolisme er en mindre vei. Ertugliflozin er også et substrat for P-glykoprotein (P-gp) og BCRP. Disse egenskapene gjør det nyttig for studier av glukuronidering, metabolittidentifikasjon og membrantransport.

Interaksjonsstudier bør skille mellom enzymhemming, enzyminduksjon og transportørsubstratstatus. Å være et transportørsubstrat etablerer ikke i seg selv en klinisk signifikant interaksjon med hver inhibitor av den transportøren.

VERTIS CV evaluerte ertugliflozin hos personer med type 2 diabetes og etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom. Dets primære sammensatte kardiovaskulære utfall møtte kriteriet for ikke-underlegenhet versus placebo; resultatet bør ikke beskrives som bevis på overlegenhet for å redusere store kardiovaskulære hendelser. Analyser rapporterte lavere risiko for første sykehusinnleggelse for hjertesvikt, mens eksplorative nyreutfall ga grunnlag for videre undersøkelse. Status og statistisk tolkning av hvert endepunkt bør angis separat.

Sikkerhetsforskning bør ta for seg risiko knyttet til SGLT2-hemming. Gjeldende amerikansk merking advarer om ketoacidose, volumdeplesjon, urinveisinfeksjoner, mykotiske kjønnsinfeksjoner, nekrotiserende fasciitt i perineum og amputasjon av underekstremiteter. Hypoglykemi krever også oppmerksomhet når ertugliflozin brukes sammen med insulin eller insulinsekretagoger. Ketoacidose kan oppstå uten den grad av hyperglykemi som vanligvis forventes, så en blodsukkermåling alene kan ikke utelukke det.

API- og dyrestudier bør relatere administrert dose til målt systemisk eksponering, nyrefunksjon, væskestatus og ketonrelaterte-endepunkter. En konsentrasjon som virker trygg i en valgt cellemodell kan ikke erstatte toksikologi med gjentatte-doser eller en vurdering av menneskelig risiko.

Type 2-diabetes og glukose-lipidmetabolske forstyrrelser

Mye brukt for å evaluere gjenoppretting av bukspyttkjertelens -cellefunksjon under glukosetoksisitet, forbedringer i insulinfølsomhet og regulering av hepatisk glukoneogenese.

Kardiovaskulær beskyttelse og myokardremodellering

Ansatt i myokardiskemi/reperfusjonsskade, hjertehypertrofi og hjertesviktmodeller for å undersøke dens effektivitet i å dempe myokardfibrose, forbedre endotelfunksjonen og hemme proliferasjon av vaskulær glattmuskelcelle.

Diabetisk nefropati og nyrefibrose (CKD)

Brukes for å vurdere reduksjonen av urinalbumin-til-kreatininforhold (UACR), undertrykkelse av renal tubulær epitelial-mesenkymal overgang (EMT) og nedregulering av TGF- 1/Smad-signalveien.