Emtricitabine API

Konkurransehemming og DNA-kjedeterminering

Substratkonkurranse: FTC-TP etterligner det naturlige substratet deoksycytidintrifosfat (dCTP) og binder seg konkurrerende til det aktive stedet for HIV-1 revers transkriptase (RT) eller HBV DNA-polymerase.

Forlengelsesblokkade (kjedeterminering): På grunn av fraværet av en 3'-hydroksyl (-OH)-gruppe på oksatiolanringen til FTC, forhindrer det dannelsen av påfølgende binding av fosfosfosfoster-5' når FTC-TP er inkorporert i det voksende virale enkelt--DNA-et. viral DNA-syntese.

Forlenget intracellulær halveringstid-og minimal mitokondriell toksisitet

Høy selektivitetsindeks: Sammenlignet med første-generasjons NRTIer (som AZT og ddI), viser FTC-TP ekstremt lav affinitet for humane cellulære DNA-polymeraser, og (spesielt viser den ubetydelig hemming mot Pol, som er ansvarlig for mitokondriell DNA-replikasjon). Følgelig viser den minimal mitokondriell toksisitet.

Forlenget intracellulær-halveringstid: FTC-TP har en forlenget intracellulær-halveringstid på over 39 timer i humane lymfocytter, noe som gir et sterkt molekylært farmakologisk grunnlag for én-daglig (QD) administrering og varig beskyttelse i pre-eksponeringsprofylakse (eksponeringsprofylakse).

Etter å ha gått inn i en celle, blir emtricitabin (FTC) fosforylert av vertsenzymer til sin aktive form, emtricitabin 5'-trifosfat. Denne metabolitten konkurrerer med det naturlige substratet deoksycytidintrifosfat for HIV-1 revers transkriptase. Når det er inkorporert i viralt DNA, forhindrer det ytterligere kjedeforlengelse. Forskning vurderer derfor både eksponering for moderforbindelsen og dannelsen av dens aktive intracellulære metabolitt.

Emtricitabin har også aktivitet mot hepatitt B-virus (HBV), men det er ikke godkjent som en frittstående behandling for kronisk hepatitt B. Hos personer med HIV/HBV-saminfeksjon kan seponering av et emtricitabinholdig regime- følges av en akutt forverring av hepatitt B.

M184V- og M184I-substitusjonene i HIV-1 revers transkriptase er sentrale for forskning på emtricitabinresistens. De er også relevante for kryss-resistens med lamivudin, en nært beslektet nukleosidanalog. Aktiviteten til et emtricitabinholdig regime mot resistent HIV kan ikke utledes fra API alene; tolkning krever den virale genotypen, fenotypisk følsomhet når tilgjengelig, og aktiviteten til de andre legemidlene i kuren. Disse funksjonene gjør emtricitabin nyttig for å studere antiviralt seleksjonstrykk og kombinasjonsstrategier.

Emtricitabin produserer systemisk eksponering etter oral administrering, har lav plasmaproteinbinding og elimineres primært gjennom nyrene. Redusert nyrefunksjon endrer farmakokinetikken og må vurderes under ferdig-produktutvikling. Dette er spesielt viktig for faste-dosekombinasjoner: komponentene deres kan ha forskjellige krav for bruk ved nedsatt nyrefunksjon, så justeringer som gjelder for et enkelt-middel emtricitabin-produkt kan ikke automatisk brukes på et kombinasjonsprodukt.

Sikkerhetsprofilen til emtricitabin må tolkes i sammenheng med det ferdige produktet og hele antiretrovirale regimet. En akutt forverring av hepatitt B etter seponering er en spesiell bekymring for personer med HIV/HBV samtidig infeksjon. Omvendt bør ikke risiko forbundet med en annen komponent i et kombinasjonsprodukt automatisk tilskrives selve emtricitabin. API-forskning bør skille egenskapene til den enkelte forbindelsen fra interaksjoner i en formulering og resultater observert ved klinisk bruk.